男性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者血清性激素水平的研究

　[摘要]目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（OSAHS）及其合并2型糖尿病（T2DM）患者肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的血清水平变化及意义。方法 将研究对象分为正常组16例，OSAHS组29例，OSAHS合并T2DM组8例，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测并比较3组患者血清TNF-a的水平。结果 OSAHS合并T2DM组血清TNF-a水平高于单纯OSAHS组和健康对照组（p<0.05）；单纯OSAHS组血清TNF-a水平高于健康对照组（p<0.05）。结论 OSAHS可以引起糖代谢异常，从而诱发和（或）促进T2DM的发生、发展。同时T2DM也可增加OSAHS的发生，且可加重OSAHS的症状。

　　[关键词]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（OSAHS）；2型糖尿病（T2DM）；肿瘤坏死因子-a（TNF-a）
　　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一种睡眠呼吸障碍性疾病。在临床上常常与2型糖尿病（T2DM）共存的。近年来研究发现，OSAHS患者中糖尿病的患病率大于40%，而糖尿病患者中OSAHS患病率23%[1、2]，OSAHS和糖尿病存在密切的联系，且二者都极易诱发心血管疾病，两者的相互关系引起关注。本研究通过观察OSAHS、OSAHS合半T2DM血清TNF-a水平变化，旨在探讨OSAHS对糖代谢的影响及其与T2DM的相互关系，现报告如下。
　　1 对象与方法
　　1.1 一般资料 37例OSAHS患者均为我院2007年6月-2010年12月住院内科患者，其中OSAHS组29例，其中男23例，女6例，平均年龄（53.96±7.56）岁。OSAHS合并T2DM组8例，均为男性，平均年龄（54.06±5.94）岁，并从我院体检人群设置对照组16例，其中男13例，女3例，平均年龄（54.45±5.94）岁。各组间年龄、性别、体重指数差异均无统计学意义（p>0.05），见表1。入选标准：所有研究对象均无明显心脏结构、功能障碍及心肌供血不足，同时不伴有高血压，无慢性呼吸系统疾病，除外昏迷，感染性疾病，风湿免疫性疾病、肿瘤、周围血管病，凝血功能障碍、肝肾疾病，且近3个月无患病及创伤，手术史，未应用激素及免疫抑制剂，未应用自由基清除剂。
　　1.2 诊断标准 OSAHS诊断依据中华睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会2007年草案制定标准，根据多导睡眠图（PSG）检测，AHI>5次/h为诊断标准，应用睡眠检测仪（北京东方万泰公司生产）连续监测研究对象至少7h，记录并计算出：睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、夜间平均血氧饱和度及最低血氧饱和度（SaO2）等。糖尿病均符合人民卫生出版社第7版《内科学》程桦编写的目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999）。
　　1.3检测方法 次日晨起空腹抽取静脉血5ml，室温静置30min后离心分离血清，-20℃保存。用酶联免疫吸附法（ELISA）测定TNF-aA血清浓度，严格按照试剂盒说明书操作。
　　1.4 统计学处理 应用SPSS17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差（x±s）表示，两组间SaO2比较采用两独立样本t检验，3组间TNF-a血清浓度比较采用多组单因素方差分析，两两比较用LSD-t检验，p<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 OSAHS及OSAHS合并T2DM组夜间平均血氧饱和度及最低血氧饱和度测定结果 OSAHS合并T2DM组与单纯OSAHS组相比，夜间平均血氧饱和度和最低血氧饱和度均明显降低（p<0.01），见表1，
　　2.2 各组研究者血清TNF-a水平测定结果 单纯OSAHS组及OSAHS合并T2DM组与健康组相比，血清TNF-a水平均有明显升高，差异具有统计学意义（p<0.05），且OSAHS合并T2DM组较OSAHS组相比血清TNF-a水平有明显升高，差异显著具有统计学意义（p<0.05），见表2。
　　3 讨论
　　肿瘤坏死因子-a（tumour necrosis factor-alpha TNF-a）是一种具有多种生物学活性的细胞因子，在细胞免疫中具有重要地位。TNF-a是提呈辅助性T淋巴细胞Thi和参与细胞免疫的一种重要炎性因子[3]，尤其是在辅助性T淋巴细胞TH1和TH2的平衡和在一些特异性免疫反应以及肿瘤的抗原提呈上起关键作用。正常水平的TNF-a可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞凋亡等。但TNF-a在体内的大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡，与其他炎症因子一起产生多种病理损伤，包括感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、代谢性疾病以及心脑血管疾病等均可发现TNF-a在其中起重要作用。
　　缺氧是刺激产生TNF-a的重要原因。Kenji等的研究显示[4]：中重度OSAHS患者TNF-a细胞和血清释放水平明显增加，而轻度患者及健康对照组无此表现，说明了缺氧与刺激产生TNF-a升高的相关性，其中细胞释放TNF-a升高是血清水平TNF-a升高的基础。另一些文献则指出OSAHS患者血清TNF-a与夜间低氧血症出现的时间相关，而夜间低氧血症是OSAHS病变的基础[5]。本研究结果显示，OSAHS组血清TNF-a水平显著高于健康组，提示OSAHS患者夜间反复呼吸暂停导致低氧血症及低氧一再灌注损伤，缺氧与再灌注损伤均可刺激机体产生TNF-a分泌合成增加。健康对照组并无夜间睡眠有关的窒息和低通气，而正常睡眠并不能使细胞、组织和器官分泌TNF-a增加。
　　OSAHS患者可发生糖代谢紊乱，糖耐量降低，使T2DM的发生率增加，这主要与TNF-a导致的胰岛素抵抗有关，这主要有TNF-a导致的胰岛素抵抗有关。当低氧时糖的无氧酵解增加使部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，经肝脏转化成糖，使血糖升高。睡眠呼吸暂停导致长期缺氧也可以引起交感神经活性增加，儿茶酚胺分泌增加，引起糖原分解，血糖升高，引起T2DM的发生，这些激素可能分别或共同参与了TNF-a介导的胰岛素抵抗。 TNF-a在介导胰岛素抵抗中起到中心介质的作用，从不同层次，不同环节干扰了胰岛素的生理功能，形成胰岛素抵抗，与糖尿病的发生有密切关系。 　　关于糖尿病患者发生OSAHS的具体机制，至今尚未明确。目前肥胖人群已经成为OSAHS和T2DM的共同危险因素[6]。另外，糖尿病的高糖毒性和并发症也可以引起OSAHS的发生。长期高糖毒性和脑血管硬化导致的脑细胞缺氧，造成呼吸中枢受损，影响呼吸运动的调节，进而引起OSAHS的发生。大部分T2DM患者存在微血管病变及自主神经病变，引起上呼吸道肌肉运动不协商，肌肉松驰而导致OSAHS。
　　总之，OSAHS可引起糖代谢异常，随着OSAHS病情加重，糖耐量降低和胰岛素抵抗愈明显，从而诱发和（或）促进T2DM，与其发生、发展紧密相关[5]。T2DM不仅增加OSAHS的发生，而且可以加重OSAHS的症状，睡眠呼吸暂停低通气出现变频繁，持续时间也更长。反过来，睡眠呼吸紊乱也可以导致糖尿病快速发展及心血管疾病的发生和死亡率的升高。
　　参考文献
　　[1]Meslier N， Gagnadoux F， Giraud P，etal. Impaired glucoseinsulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea syndrome [J]. Eur Respir J，2003，22（1）：156-160.
　　[2] 刘海，杜永成，任寿安。阻塞性睡眠暂停低通气综合征合并2型糖尿病患者中血浆apelin-12的变化及意义[J]。中国医疗前沿，2011，6（16）：5-7。
　　[3]Taqpta S.Tumor necrosis factor-alpha-indueed apoptosis in T cells from aqed humans：a role of TNFR-land downstream signaling molecules [J].Exp Gerontol，2002，37（2-3）：293-299
　　[4]Kenji M，Toshiyuki T.Elevated Production of Tumor Necrosis Factor-a by Monocytes in Patients with obstructive sleep Apnea Syndrome Chest，2004，125（5）
　　[5]于逢春，张学勤。睡眠呼吸暂停低通气综合症导致缺血性脑卒中的病理生理机制[J]，中国医疗前沿，2008，3（6）：1-2
　　[6]魏丽，贾伟平，吴海娅，等。肥胖及2型糖尿病患者血清apel水平的变化及其相关因素分析[J]。中华内分泌代谢杂志，2007，23（2）：130-133。