六味地黄丸联合生物制剂对肾癌术后的干预作用

肾癌是泌尿系统常见的肿瘤之一,且近一半的肾癌患者首次就诊时已属晚期,约40%的患者术后复发或转移,未接受治疗者3年存活率低于5%,预后不良。由于肾癌细胞中含有多药耐药基因MDR21及过量表达的P170糖蛋白,对放化疗和激素治疗不敏感[1]；生物治疗为肾癌的治疗带来了希望,但其临床多出现发热、乏力、食欲减退、骨髓抑制等不良反应。笔者采用六味地黄丸联合注射用重组人白细胞介素-2(IL-2)、重组人干扰素(IFNα-2b)对肾癌术后患者进行疗效观察,并与单纯IL-2、IFNα-2b生物治疗患者比较,现报道如下。

　　1  临床资料

    选择2003年1月－2007年12月期间湖南中医药大学第一附属医院收治的肾癌术后1个月内的住院患者,共96例。按Doll’s临床病例随机表法随机分为2组。治疗组48例,男33例,女15例；年龄43～70岁,平均(55.2±8.3)岁；病程14～28 d,平均(20.9±3.6)d；按Robson法行分期,Ⅰ期7例、Ⅱ期26例、Ⅲ期l5例；其中透明细胞癌40例,乳头状癌5例,其他类型癌3例。对照组48例,男31例,女17例；年龄45～70岁,平均(55.6±7.1)岁；病程12～26 d,平均(19.3±3.4)d；按Robson法行分期,Ⅰ期8例、Ⅱ期23例、Ⅲ期l7例；其中透明细胞癌41例,乳头状癌4例,其他类型癌3例。全部病例M分期均为Mo期,所有病例均根据症状、体征,并经B超、CT及静脉肾盂造影临床诊断为肾癌,均行根治性或姑息性肾切除术。2组性别、年龄、病程、临床分期、病理类型方面差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

　　2  观察方法

　　2.1  主要药物

    IL-2(德路生,北京四环生物制药有限公司产品,规格：100万U/支)；IFNα-2b(凯因益生,北京凯因生物技术有限公司产品,规格：300万IU/支)；六味地黄丸(浓缩丸,湖南九芝堂股份有限公司产品,规格：200丸/瓶)。

　　2.2  治疗方法

    对照组：患者术后1个月内,应用IL-2 200万U加入0.9%氯化钠溶液100 mL静滴,隔日1次；IFNα-2b 300万IU,皮下注射,隔日1次,与IL-2交替使用,连续2个月。

    治疗组：在对照组基础上加服六味地黄丸,每次8丸,每日3次,共2个月。2个月后评定疗效及不良反应。

　　2.3  疗效标准

    行为状况及免疫功能评价均参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]评定标准,患者于治疗前后各进行一次生活质量及免疫功能测定。不良反应参照NCI(美国国家癌症研究所)制定的抗癌药物扩大通用毒性标准[3]。

　　2.4  统计学方法
   
　　应用SPSS 12.0统计分析软件进行数据处理,计量资料以x±s表示,采用t检验；计数资料采用卡方检验；等级资料采用秩和检验。检验水准α＝0.05。

　3  结果

　　3.1  2组行为状况及KPS评分变化

　　(见表1)表1  2组肾癌患者治疗后行为状况及KPS评分变化情况（略）注：与本组治疗

　　3.2  2组T淋巴细胞亚群变化情况

　　(见表2)表2  2组肾癌患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较(略)注：与本组治疗前比较,*P＜0.05,**P＜0.01；与对照组治疗后比较,◆P＜0.05,◆◆P＜0.01

　　3.3  2组不良反应发生情况比较
   
　　患者使用IL-2、IFNα-2b约1周开始出现不良反应,主要有发热、乏力、白细胞减少、贫血、恶心呕吐、食欲减退,少数患者表现为腹泻、肝功能损害。六味地黄丸可不同程度减轻以上不良反应的发生,尤其在改善发热、白细胞减少、乏力、食欲减退、血红蛋白下降、腹泻、肝功能损害等方面显著。见表3。表3  治疗后不良反应发生情况2组比较(略)注：与对照组比较,△P＜0.05,△△P＜0.01

　　4  讨论

    研究认为,除α干扰素(IFN-α)和IL-2外,其余的细胞因子对肾癌细胞的作用均有限[4]。IFN-α有增强免疫和抗肿瘤血管生成的作用,可增强肿瘤细胞MHC的表达,使肿瘤抗原能呈送给T细胞,激活T细胞；也可降低肿瘤中的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达,从而减少肿瘤中的新生血管形成。IFN-α可在15%～20%的肾癌中产生疗效反应,也有报道可达15%～25%[1]。IFN治疗有一定的不良反应发生,多以发热、乏力等流感样症状为主,大剂量应用可出现消化道反应、骨髓抑制、神经系统和心血管系统症状等。IL-2主要由CD4+和CD8+T细胞产生,可同时诱导和活化T、B淋巴细胞、LAK细胞、NK细胞,这些活化的免疫细胞可以分泌IFN-α、肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6等细胞因子,发挥抗肿瘤作用。IL-2是目前世界上唯一经过美国FDA许可的用于肾癌治疗的细胞因子,可使部分肿瘤产生持久的缓解,但其有效率仅为14%～22%[5]。IL-2生物治疗伴发的毒副作用呈剂量依赖性,大剂量使用发热、贫血、恶心呕吐、腹泻的发生率均在80%以上[6]。目前,IL-2、IFN-α联合应用是肾癌研究热点,两者合用可产生协同治疗作用,减少单药用量。中医药在肿瘤防治方面占有越来越重要的地位,在肿瘤放化疗后减毒增效及外科治疗术后有重要作用。扶正培本方药尚有促进IFN的产生,与IL-2有协同作用[6]。

    六味地黄丸出自宋代钱乙《小儿药证直诀》,原为治小儿肝肾不足证之专方。现代药理研究表明,六味地黄丸具有免疫调节、消除自由基和抗肿瘤作用。在使用IFN抑制肿瘤细胞及免疫调节的同时服用六味地黄汤可减少IFN的不良反应[7]。
   
　　本观察结果显示,六味地黄丸联合IL-2及IFNα-2b能改善肾癌术后患者临床症状,提高术后的生活质量,减少应用IL-2和IFNα-2b的不良反应,增强机体免疫功能,为肾癌术后的患者治疗提供了一种可供选择的方法,但其在延长肾癌术后患者生存期及预防术后复发、转移方面的作用还有待进一步研究。

【参考文献】
  　[1] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社,2005.410,658.

　　[2] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[S].北京：中国医药科技出版社,2002.215.

　　[3] The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0[EB/OL].http://ctep.cancer.gov/protol Development/electronic_ applications/docs/ctcaev3.pdf

　　[4] Negrier S, Perol D, Menetrier-Caux C, et al. Interleukin-6, interleukin-10, and vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma：prognostic value of interleukin-6 from the Groupe Francais d’Immunotherapie[J]. J Clin Oncol,2004, 22：2371－2378.

　　[5] Taneja SS, Pierce W, Figlin R, et al. Immunotherapy for renal carcinoma：the era of interleukin-2 based treatment[J]. Urology, 1995,45：911－924.

　　[6] 孙 燕.内科肿瘤治疗学[M].北京：人民卫生出版社,2001.142,482－486.

　　[7] 刘俊田.中药相互作用与配伍禁忌[M].西安：陕西科学技术出版社, 2000.307